Inhibidor de senal
Fármacos inhibidores de la angiogénesis
La inmunosupresión estándar tras un trasplante cardíaco incluye un inhibidor de la calcineurina en combinación con micofenolato mofetilo o azatioprina y corticosteroides. Estos agentes han dado excelentes resultados, pero presentan deficiencias en cuanto a eficacia y toxicidad. Una nueva clase de inmunosupresores, los inhibidores de la señal de proliferación, pueden resolver algunas de estas deficiencias.
La eficacia de los inhibidores de la señal de proliferación disponibles -sirolimus y su derivado everolimus- se ha comparado con la de la azatioprina en tres ensayos clínicos aleatorizados. El uso de sirolimus o everolimus se asoció con menores tasas de rechazo agudo y menor desarrollo de vasculopatía crónica del aloinjerto. El sirolimus no resultó ser superior al micofenolato mofetilo en un ensayo aleatorizado. Los inhibidores de la señal de proliferación han demostrado ser eficaces en el rechazo agudo recurrente refractario. Estudios no aleatorizados han demostrado que la inmunosupresión basada en inhibidores de la señal de proliferación permite la recuperación de la disfunción renal secundaria al tratamiento con inhibidores de la calcineurina. El tratamiento basado en inhibidores de la señal de proliferación se asocia a un menor riesgo de malignidad que los regímenes basados en inhibidores de la calcineurina. Los inhibidores de la señal de proliferación tienen importantes efectos adversos que pueden limitar su uso generalizado.
¿Qué son los inhibidores de la señalización?
Escucha la pronunciación. (SIG-nul tranz-DUK-shun in-HIH-bih-ter) Sustancia que bloquea las señales que pasan de una molécula a otra dentro de una célula. El bloqueo de estas señales puede afectar a muchas funciones de la célula, como la división y la muerte celular, y puede destruir células cancerosas.
¿Qué tipo de fármaco inhibe la respuesta celular?
Los antagonistas disminuyen la función celular si bloquean la acción de una sustancia que normalmente aumenta la función celular. Los antagonistas de receptores pueden clasificarse en reversibles o irreversibles.
¿Cómo se detiene una vía de señalización?
Un método para terminar o detener una señal específica consiste en degradar o eliminar el ligando para que ya no pueda acceder a su receptor. Una de las razones por las que las hormonas hidrófobas como el estrógeno y la testosterona desencadenan acontecimientos de larga duración es porque se unen a proteínas transportadoras.
Terapia dirigida con inhibidores de la transducción de señales
La unión del ligando al receptor permite la transducción de la señal a través de la célula. La cadena de acontecimientos que transmite la señal a través de la célula se denomina vía o cascada de señalización. Las vías de señalización suelen ser muy complejas debido a la interacción entre diferentes proteínas. Un componente importante de las cascadas de señalización celular es la fosforilación de moléculas por enzimas conocidas como quinasas. La fosforilación añade un grupo fosfato a los residuos de serina, treonina y tirosina de una proteína, cambiando su forma y activando o inactivando la proteína.
La señalización aberrante que se observa a menudo en las células tumorales es una prueba de que la terminación de una señal en el momento adecuado puede ser tan importante como el inicio de una señal. Un método para terminar o detener una señal específica consiste en degradar o eliminar el ligando de modo que ya no pueda acceder a su receptor. Una de las razones por las que las hormonas hidrófobas como el estrógeno y la testosterona desencadenan acontecimientos de larga duración es porque se unen a proteínas transportadoras. Estas proteínas permiten que las moléculas insolubles sean solubles en la sangre, pero también protegen a las hormonas de la degradación por enzimas circulantes.
Inhibidores de la transducción de señales
Para atacar eficazmente los procesos inflamatorios, es necesario comprender, dentro de una célula eucariota, cómo se generan y mantienen las reacciones inflamatorias. Por ello, este artículo se centrará en primer lugar en las vías de transducción de señales y los mecanismos moleculares que impulsan la expresión génica inflamatoria, para después rebatir algunas de las hipótesis publicadas que tratan de explicar el papel inhibidor de los glucocorticoides. Se incluye el modelo de trabajo actual, que explica la acción de los glucocorticoides y, además, apunta a una vía alternativa o cooperativa de cómo bloquear la expresión génica inflamatoria.
El pretratamiento de células estimuladas con TNF con inhibidores de las vías de la quinasa relacionada con la señal extracelular (ERK) y/o de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) p38 extingue la expresión génica inflamatoria, pero no tiene ningún efecto sobre la activación citoplasmática de NF-κB, ni sobre la unión NF-κB/ADN. Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que, en lugar de la activación del NF-κB, la capacidad de transactivación del complejo unido (en concreto, la subunidad p65) podría verse perturbada por este tipo de inhibidores, es decir, por el bloqueo de las cascadas de fosforilación 2. Ni la cinasa ERK ni la p38 MAPK fosforilan directamente la subunidad p65 del NF-κB; la proteína cinasa activada por mitógenos y estrés (MSK)1 resultó ser la enzima ejecutora de la fosforilación de p65. De hecho, esta cinasa, que se encuentra aguas abajo de ERK y de p38 en estas dos vías MAPK, es una cinasa nuclear pura que integra señales entrantes aguas arriba para el crecimiento o el estrés celular. Por tanto, el bloqueo de esta cinasa en particular equivale a la inhibición de la expresión de genes inflamatorios.
¿Qué es la amplificación de la transducción de señales?
IntroducciónCD4 es una glicoproteína integral de membrana de tipo I que se expresa en la superficie de timocitos, linfocitos T cooperadores y células del linaje macrófago/monocito [1]. Desempeña un papel central en las respuestas inmunitarias, pero también representa un componente obligatorio del complejo receptor celular del VIH [2],[3]. Varios informes demuestran que la modulación a la baja de la superficie del CD4 protege a las células de la infección por VIH [4]-[8]. Además, la modulación descendente natural de CD4 por células T CD4+ de memoria in vivo protege a los monos verdes africanos del desarrollo del SIDA tras la infección por el virus de la inmunodeficiencia simia (VIS), al tiempo que mantiene las funciones inmunológicas normalmente atribuidas a las células T CD4+ [9]. La reducción de CD4 de superficie puede ser provocada por varios factores que interfieren en su traducción o tráfico intracelular (revisado en [10]). Se sabe que los ésteres de forbol inducen la endocitosis de CD4 a través de la fosforilación en serina de la cola citoplasmática de CD4 [11]. La acción concertada de las tres proteínas del VIH-1 Nef, Env y Vpu da lugar a una eliminación completa del CD4 de la superficie de las células infectadas por el VIH a través de (i) un mayor enrutamiento del CD4 a la vía de degradación del retículo endoplásmico (RE) [12],[13] y (ii) la activación de la endocitosis y la degradación lisosomal [14],[15].