Inhibidores de señal
Fármacos que afectan a la señalización celular
La inmunosupresión estándar tras un trasplante cardíaco incluye un inhibidor de la calcineurina en combinación con micofenolato mofetilo o azatioprina y corticosteroides. Estos agentes han dado excelentes resultados, pero presentan deficiencias en cuanto a eficacia y toxicidad. Una nueva clase de inmunosupresores, los inhibidores de la señal de proliferación, pueden resolver algunas de estas deficiencias.
La eficacia de los inhibidores de la señal de proliferación disponibles -sirolimus y su derivado everolimus- se ha comparado con la de la azatioprina en tres ensayos clínicos aleatorizados. El uso de sirolimus o everolimus se asoció con menores tasas de rechazo agudo y menor desarrollo de vasculopatía crónica del aloinjerto. El sirolimus no resultó ser superior al micofenolato mofetilo en un ensayo aleatorizado. Los inhibidores de la señal de proliferación han demostrado ser eficaces en el rechazo agudo recurrente refractario. Estudios no aleatorizados han demostrado que la inmunosupresión basada en inhibidores de la señal de proliferación permite la recuperación de la disfunción renal secundaria al tratamiento con inhibidores de la calcineurina. El tratamiento basado en inhibidores de la señal de proliferación se asocia a un menor riesgo de malignidad que los regímenes basados en inhibidores de la calcineurina. Los inhibidores de la señal de proliferación tienen importantes efectos adversos que pueden limitar su uso generalizado.
Inhibición de la transducción de señales
Resumen El trasplante cardíaco sigue siendo el tratamiento definitivo y de mayor éxito para los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada en los que han fracasado todos los demás tratamientos. La supervivencia a largo plazo está limitada por la vasculopatía del aloinjerto cardíaco, la arteriopatía coronaria del trasplante y la malignidad. Los agentes inmunosupresores tradicionales estándar, como los inhibidores de la calcineurina, los agentes antiproliferativos y los corticosteroides, hacen poco por atenuar la vasculopatía del aloinjerto cardíaco, que, por su naturaleza difusa, no suele ser susceptible de revascularización percutánea o quirúrgica, y puede potenciar la aparición de neoplasias malignas tras el trasplante cardíaco. Los inhibidores de la señal de proliferación bloquean la diana de la rapamicina en mamíferos, una proteína crítica implicada en la proliferación celular, e inhiben la proliferación de linfocitos y células musculares lisas. El resultado es la inhibición de la respuesta aloinmunitaria y el rechazo celular agudo, incluso en condiciones de bajos niveles de calcineurina. Y lo que es más importante, se ha demostrado en varios ensayos clínicos que atenúan la progresión de la vasculopatía del aloinjerto cardíaco en comparación con los regímenes de micofenolato o azatioprina.
Fármacos inhibidores de la transducción de señales
Como organismos vivos que somos, estamos constantemente recibiendo e interpretando señales de nuestro entorno. Estas señales pueden venir en forma de luz, calor, olores, tacto o sonido. Las células de nuestro cuerpo también reciben constantemente señales de otras células. Estas señales son importantes para mantener las células vivas y en funcionamiento, así como para estimular acontecimientos importantes como la división y la diferenciación celular.
Las señales suelen ser sustancias químicas que se encuentran en el líquido extracelular que rodea a las células. Estas sustancias químicas pueden proceder de lugares distantes del organismo (señalización endocrina por hormonas), de células cercanas (señalización paracrina) o incluso pueden ser secretadas por la misma célula (señalización autocrina).
Las moléculas señalizadoras pueden desencadenar un gran número de respuestas celulares, como cambiar el metabolismo de la célula que recibe la señal o provocar un cambio en la expresión génica (transcripción) dentro del núcleo de la célula, o ambas cosas.
1. 1. Recepción: Una célula detecta una molécula señalizadora procedente del exterior de la célula. Una señal se detecta cuando la señal química (también conocida como ligando) se une a una proteína receptora en la superficie de la célula o en su interior.
Ejemplos de inhibidores de la transducción de señales
Dirigir la correspondencia a: Constance E. Brinckerhoff, Department of Medicine, Dartmouth Medical School, Hanover, New Hampshire 03755, USA. Teléfono: (603) 650-1609; Fax: (603) 650-1128; Correo electrónico: [email protected].
Dirigir la correspondencia a: Constance E. Brinckerhoff, Department of Medicine, Dartmouth Medical School, Hanover, New Hampshire 03755, USA. Teléfono: (603) 650-1609; Fax: (603) 650-1128; Correo electrónico: [email protected].
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad del tejido conjuntivo que afecta a más de 1.000.000 de personas en EE.UU. (1). Este trastorno autoinmune se debe en gran medida al reclutamiento de células inmunitarias activadas (linfocitos T y B) y macrófagos en las articulaciones afectadas. Allí, las citocinas IL-1 y TNF, producidas por estas células, median en la destrucción articular irreversible que se observa en la AR (2). Los genes derivados activados por estas citocinas codifican tanto moléculas inflamatorias como proteinasas secretadas de la familia de las metaloproteinasas de matriz (MMP) (3).